На сегодняшний день возможности лабораторной диагностики генетических заболеваний стали намного шире. Можно сделать тест на один вариант или исследовать весь геном пациента. К сожалению, полногеномные исследования еще достаточно дороги, а клиническая картина пациента не всегда позволяет точно определить генетический синдром и, как следствие, подобрать правильный генетический тест.
Точное описание фенотипа пациента позволяет составить оптимальный алгоритм исследования и определить причину заболевания с наименьшими финансовыми затратами. Ниже мы приводим описание генетических тестов и их возможностей.
1. Исследование наиболее частых мутаций в отдельных генах
Самый экономичный и быстрый вариант. Может быть рекомендован при наличии специфического фенотипа. Исследуются только известные и наиболее часто встречающиеся варианты. Обычно используется метод ПЦР или мультиплексной ПЦР. Вероятность обнаружения причины заболевания составляет 5-10% при характерном фенотипе.
Примеры заболеваний со специфичным фенотипом:
Синдром Нунан.
2. Исследование полной структуры отдельного гена
Экономичный и быстрый вариант. Может быть рекомендован при наличии специфического фенотипа. Исследуются известные, редкие и de novo варианты. Метод Сэнгера или NGS. Вероятность обнаружения причины заболевания составляет 10-15% при характерном фенотипе.
Актуален в случае, если фенотип пациента соответствует группе заболеваний, имеющих один или несколько несколько общих признаков. Метод NGS. Исследуются только кодирующие регионы генов, входящих в исследование. Могут быть обнаружены делеции/ дупликации размером от 3 млн п.н. Однако метод не является валидированным для CNV.
Исследуются только кодирующие регионы генов связанных с генетическими заболеваниями. Может быть рекомендован при наличии «широкого» фенотипа, когда признаки пациента не позволяют предположить заболевания и ли группы заболеваний. Могут быть обнаружены делеции/ дупликации размером от 3 млн п.н. Однако метод не является валидированным для CNV.
Исследуются кодирующие регионы всех генов, известные патогенные варианты в некодирующих участках и варианты митохондриального генома.
Для панелей, полного и клинического экзома. Определяются только однонуклеотидные варианты, мультинуклеотидные варианты и малые вставки-делеции размером до 20% п.н. Точность определения мультинуклеотидных вариантов и малых вставок-делеций ниже, чем однонуклеотидных вариантов.
8. Хромосомный микроматричный анализ
Определяет несбалансированные структурные перестройки размером от 50 тыс. п.н. Наиболее эффективен при неспецифичном и широком фенотипах, задержке развития и аутизме.
Наиболее полное генетическое исследование. Определяет одно и мультинуклеотидные варианты, микроделеции и микродупликации, точки разрыва, сбалансированные транслокации, митохондриальные варианты. В случае генетической природы заболевания вероятность обнаружения его причины методом полногеномного секвенирования составляет 50%.
В некоторых случаях врачи пытаются компенсировать недостаточное описание фенотипа назначением более дорогого исследования. Это ложное понимание возможностей исследования. Например, если существует характерный фенотип, то все связанные с ним варианты будут определены одинаково, как в панели, так и в полном геноме. Таким образом, при подозрении на наличие заболевания со специфичным фенотипом и имеющим известные генетические механизмы — например, миссенс- или LOF-варианты, полное секвенирование генома вряд ли даст больше информации по сравнению с правильно подобранной панелью.
С другой стороны, при полном секвенировании генома выявляется гораздо больше вариантов, имеющих неизвестное клиническое значение. Без точного описания фенотипа выборка и анализ таких вариантов является трудоемкой и малоэффективной работой.
Правильное описание фенотипа и выбор наиболее оптимального исследования — это самый верный и быстрый путь к постановке диагноза!
Вне зависимости от выбора исследования точное описание фенотипа пациента является исключительно важным!
Исследуются кодирующие регионы всех генов, известные патогенные варианты в некодирующих участках генома. Исследование включает определение генентических вариантов в митохондриальном геноме. Определение CNV с повышенной точностью.